明代皇室密室内,内阁大学士取出先帝钦命摄政王的遗诏,准备当众揭晓五位皇叔中谁被钦定为摄政王。然而,蒙面怪客突袭现场,刺死大学士并抢走遗诏。京城总捕头铁中杰在追捕过程中遇害,临终前告知弟弟铁中英,凶手使用的是丹顶红毒。铁中英接手此案后发现,多位王爷接连被害,均中毒身亡,包括文武双全的济州王和好色的汝南王。端州王怀疑是与皇室有杀父之仇的江湖女杰韩氏三姐妹所为,并率军剿灭了她们的白马山庄。飞云在狱中遭受酷刑致死,其妹依云、彩云决心复仇。在刺杀端州王的过程中,铁中英发现行刺对象实为洛阳王,而蒙面怪客正是青梅竹马韩彩云。随着案情发展,五位王爷仅剩长沙王和端州王,主凶身份扑朔迷离。