日本室町时代中叶,幕府威信锐减,野心勃勃的醍醐景光(中井贵一饰)为了成就霸业,将尚未出生的儿子百鬼丸(妻夫木聪饰)献祭给48个魔神,取走了包括眼、耳、口、鼻等在内的48个器官。一出生就缺少器官部位的百鬼丸被抛入河中,后被医生养父(原田芳雄饰)救起,替他制作了义眼、义肢等补足了身体的缺失,并抚养他长大。为了摆脱被诅咒的命运,夺回身体的每一个部分,百鬼丸向占有自己器官的48个魔神宣战,踏上征战之旅。在寻找魔神的旅途上,他遇到了自称“侠盗”的多罗罗(柴崎幸饰),多罗罗为了得到百鬼丸手中的宝剑,选择与他同行,两人共同踏上了一场充满危险与挑战的旅程。